第四节 细胞因子、游走因子、生长因子的作用
如前所述，多种免疫细胞参与了动脉粥样硬化过程并发挥重要作用，但很多作用是通过具有生物活性的细胞因子来实现的。本节以平滑肌为目标，叙述在硬化灶形成过程中主要的相关因子即细胞因子、游走因子和生长因子的作用，见表11-1。
一、细胞因子及其作用1．血小板分泌的生长因子
由血小板分泌的生长因子（platelet-derived growthfactor,PDGF），因首先发现于血小板而得名，后来发现多种细胞能够合成和分泌PDGF，PDGF由A、B两条链组成，有AA、AB、BB三种存在形式和两种类型的受体（α和β受体）。在凝集的血小板、向内皮浸润的巨噬细胞、凝血酶及血流切力剌激下，内皮细胞能分泌PDGF-AA、AB、BB，平滑肌细胞可分泌PDGF-AA。由内皮细胞分泌的三种PDGF能促进平滑肌细胞的增殖，其活性依次是BB＞AB＞AA。AB、BB还能促进平滑肌游走，而AA则不具有这一功能，相反还有抑制作用。所以一般认为PDGF-AB、BB是促进病灶形成因子，PDGF-AA是抑制因子。
2．平滑肌细胞分泌的游走因子
老鼠和家兔的平滑肌细胞能够分泌促进平滑肌游走的因子（SMC-derivedmigration factor,SDMF）。SDMF具有很强的活性，其活性数倍于PDGF。SDMF是分子量为58kD的碱性蛋白质，对平滑肌游走作用很强。但它不能使内皮细胞游走，也不具备剌激平滑肌细胞增殖的活性。位于内膜肥厚灶内的平滑肌细胞具有很强的合成和分泌SDMF的功能，SDMF促使平滑肌细胞游走，所以它被看作是病灶形成促进因子。
3．成纤维细胞生长因子
成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor,FGF）有几种异构体，在动脉硬化灶中起作用的主要是bFGF（basic fibroblast growth factor），bFGF可以由内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞分泌。它的作用是促进内皮细胞的游走和平滑肌细胞的增殖，不能使平滑肌细胞游走。能够促使新血管形成，修复损害的内皮细胞。FGF被认为是病灶形成促进因子，但从修复角度看它也有有利的一面。
4．平滑肌细胞分泌的生长因子
家兔的平滑肌细胞能够分泌一种新的生长因子（SMC-derived growthfactor,SDGF），SDGF不同于PDGF和FGF，在细胞培养初期，原代平滑肌细胞不分泌SDGF，加入血清经传代培养后则可产生SDGF。巨噬细胞和内皮细胞能促进平滑肌细胞SDGF的分泌。SDGF与其他细胞分泌的生长因子共同促使平滑肌细胞增殖，但对内皮细胞没有作用。SDGF被认为是病灶平滑肌细胞分泌的一种自分泌生长因子。
5．转化生长因子
转化生长因子β（transforminggrowth factor-β，TGF-β）可由血小板、巨噬细胞、内皮细胞、平滑肌细胞分泌。一般以无活性的形式分泌，它的激活对细胞自身功能调节起重要作用。在酸性条件下，可被蛋白酶活化。它能抑制平滑肌细胞和内皮细胞的游走和增殖，对其他细胞则促使其细胞外间质的合成。TGF-β分泌、活化以及作用机制复杂，在动脉硬化灶形成过程中有何作用淍无定论。
表11-1 平滑肌细胞游走和增殖的相关因子
| 因 子 | 游走 | 增殖 |
| 血小板分泌的生长因子（PDGF）-BB | 促进 | 促进 |
| 血小板分泌的生长因子（PDGF）-AB | 促进 | 促进 |
| 血小板分泌的生长因子（PDGF）-AA | 抑制 | 促进 |
| 平滑肌细胞分泌的游走因子（SDMF） | 促进 | （—） |
| 成纤维细胞生长因子（FGF） | （—） | 促进 |
| 平滑肌细胞分泌的生长因子（SDGF） | （—） | 促进 |
| 转化生长因子（TGF-β） | 抑制 | 抑制 |
| 胰岛素样生长因子（IGF-1） | 促进 | 促进 |
| 上皮生长因子（EGF） | （一） | 促进 |
| 肝素结合型EGF样生长因子（HBEGF） | 促进 | 促进 |
| 内皮素 | ？ | 促进 |
| 粒细胞集落剌激因子（G-CSF） | 促进 | 促进 |
| 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF） | 促进 | 促进 |
| 白细胞介素（IL-1） | 促进 | 促进 |
| 白细胞介素（IL-6） | ？ | 促进 |
| 干扰素β（IFN-β） | ？ | 促进 |
| 干扰素γ（IFN-γ） | ？ | 促进 |
（—）无效果；？：未进行研究
二、自分泌途径对平滑肌细胞机能的调节自分泌途径即细胞通过分泌一些因子调节自身活动的过程。动脉硬化过程中，有许多细胞具有这一功能，尤其以平滑肌细胞最为最着。在内膜肥厚灶内平滑肌通过分泌SDMF和SDGF，促使自身从中膜向内膜游走并增殖。这对病灶形成有极其重要的作用。除此之外，平滑肌细胞还分泌PDGF-AA、TGF-β，抑制自身的增殖和游走。这种促进因子和抑制因子相互制约，决定病灶发展的方向，对临床诊断治疗有很重要的意义。
三、细胞因子对动物模型作用的讨论以球囊导管损伤动物动脉血管壁，制作动脉粥样硬化模型，最初的反应中，中膜平滑肌一过性地增殖，在损害后的1～2周内终上。随后，平滑肌细胞开始从中膜向内膜游走，渐渐地内膜肥厚处大部分为游走的平滑肌细胞和自身增殖的细胞，各占1/2，由此可知游走和增殖的重要性。损害2周后，平滑肌细胞分泌激肽等因子，细胞间质开始过剩合成。
对这一动物模型给予不同的细胞因子，结果显示：PDFG-BB有促进内膜肥厚作用，但在体外实验时PDGF-BB与平滑肌的游走和增殖无关，在这一实验中，也仅见有促进增殖作用，不具促游走作用。加PDGF-AA后，可见内膜肥厚被抑制，可见PDGF-AA有抑制游走作用。给予bFGF时，它可促进中膜和内膜增殖，对细胞间质则没有作用。给予干扰素（IFN-γ）时，它能强有效地抑制内膜肥厚，即使10周后仍有较强的作用。TGF-β在细胞培养时表现抑制平滑肌细胞游走和增殖的作用，但给予动物时则显示促进作用，对这一现象尚无解释。
总之，在动脉硬化灶内存在多种细胞群、多种因子与平滑肌细胞的游走和增殖及动脉硬化病灶的形成有关。在这节中，涉及的只是一部分细胞和因子，有很多因子的作用并不清楚，也还有许多因子有待研究和发现，如最近发现了一些因子的遗传基因，这将有助于对这些因子的研究，为研究这些因子提供一个新的方法，也必将推进动脉粥样硬化研究的深入。
（黄俊军 周 新）